ヒストン化学修飾とヒストンバリアントによる協調した転写制御機構の解明
研究内容
約70％の乳がんはエストロゲン受容体（ER）を発現しており、その増殖にERの機能が必要です。そのため、ERの基質となるエストロゲンの産生を抑制するホルモン療法がER陽性乳がんには有効です。しかし、ホルモン療法を継続していく過程においてホルモン療法耐性となりがん細胞が再び増殖を始めることが知られています。我々は、この再発乳がん細胞においてERをコードするESR1遺伝子座近傍に非コードRNAエレノアが塊（クラウド）を形成していることを報告しています。また、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤を処理することで（アセチル化修飾が増える）エレノアクラウドが消失し、細胞死に至ることを明らかにしています。このことから、ER陽性乳がん細胞においてヒストンの脱アセチル化依存的に転写が制御される遺伝子群が存在することが分かります。しかし、その転写制御機構は不明です。本研究では、HDAC により制御される転写制御機構を明らかにします。本研究は、転写制御機構の解明につながり、細胞のがん化だけではなく遺伝子発現プロファイルの変化する生命現象（発生、分化、外部刺激に対する応答など）の理解につながることが期待されます。
主な論文
1) Tachiwana, H., Dacher, M., et al., (10人中1番目、co-corresponding author) Chromatin structure-dependent histone incorporation revealed by a genome-wide deposition assay. eLife 10, e66290 (2021)
2) Takizawa, Y., Tachiwana, H., et al., (12人中3番目、co-first author) Cryo-EM Structures of Centromeric Tri-nucleosomes Containing a Central CENP-A Nucleosome. Structure 28, 44-53 (2020)
3) Arimura, Y., Tachiwana, H., et al., (7人中2番目、co-first author) The CENP-A centromere targeting domain facilitates H4K20 monomethylation in the nucleosome by structural polymorphism. Nat Commun. 10, 576 (2019)
4) Tachiwana, H., Müller, S., et al., (6人中1番目) HJURP involvement in de novo CenH3(CENP-A) and CENP-C recruitment. Cell Rep. 11, 22-32 (2015)
5) Tachiwana, H., Kagawa, W., et al., (12人中1番目) Crystal structure of the human centromeric nucleosome containing CENP-A. Nature 476, 232-235 (2011)