研究代表者

竹林　慎一郎

Shin’ichiro Yakebayashi

三重大学大学院生物資源学研究科分子細胞生物学研究室・准教授

多くの非ゲノム情報の中でもDNAメチル化に関しては継承メカニズムの解明が進んでおり，その過程に関わる多くの因子がこれまで同定されています。具体的には，ゲノム複製の際に生じたヘミメチル化DNA（親鎖にメチル基が付加した状態であるが，新生鎖は修飾されていない状態のDNA）が，DNMT1維持メチル化酵素の働きによって両鎖がメチル化された状態に変換され，親鎖のメチル化パターンが次世代に正確にコピーされることがすでに明らかになっています。私たちは， NP95/UHRF1タンパク質がゲノム複製によって一時的に生じたヘミメチル化DNAに結合し，そこにDNMT1酵素を呼び込むことでメチル化パターンの維持を行なっていることを報告するなど，そのメカニズム解明に貢献してきました。興味深いことに，DNMT１酵素を欠損させた細胞では急激な増殖停止や細胞死が誘導されるという現象が報告されています。遺伝子発現の制御不全だけでは説明できない現象が起こっており，そのメカニズム解明は非ゲノム複製の生物学的意義の再評価に繋がると期待されます。最近，私たちは，DNMT1阻害によって異常に生じたヘミメチル化DNAがDNA損傷の原因になっていること示唆するデータを得ています。また，この損傷はDNMT1阻害を行った最初のS期では誘導されませんが，さらに次のS期で強く誘導されるということも明らかにしています。これらの結果から，DNMT1阻害で生じたヘミメチル化DNAが，次の細胞周期のS期で複製フォークと衝突を起こすことでDNA損傷が誘導されるというヘミメチル化起源モデルを私たちは提唱しています。ヘミメチル化DNAとNP95/UHRF1の複合体が複製フォークと衝突を起こすことでDNA損傷の原因になっている可能性も考えられ，本研究ではこれらのモデルを検証します。